在本文中，伟创力设计与工程高级总监利奥尔·史塔姆(Lior Shtram)从消毒流程和工业生产规模要求的角度探讨了新型组合式产品的三种给药方法——用户灌装、用户安装和预灌封。
前言
近年来，制药市场的发展一直在推动着新型给药方法的引入。然而药剂粘度高和容量大等特性对技术的要求给生物产品带来了新的挑战，这也意味着常规给药方法将无法继续应用。在容量大于3毫升时，预灌封注射器解决方案就很变得不再便利。治疗频率大更加剧了这一问题，对以患者为中心的居家治疗装置的需求由此产生。为了满足这一需求，市场上出现了机电自动注射器和穿戴式注射器等新型组合式产品。
这些种类的注射器可分为用户灌装、用户安装或预灌封式。前两种设计需要用户进行一些操作，容易出现使用错误和接口(泄漏)问题。而预灌封设计可以避免大部分潜在的使用错误，为患者提供更简单、更有效的体验。
然而，这些新型组合式产品也面临着许多挑战，首当其冲的就是消毒问题，而这也恰恰是所有医疗器械和给药产品的关键因素。上一代组合式装置已经有业界普遍接受的成熟的解决方案，但在引入新的给药方法时，消毒仍然是一个独特的挑战，因为其中不仅涉及装置设计者，而且涉及制药公司、灌装 / 封口合同生产机构(CMO)、自动化供应商和质量工程师。换言之，这一挑战可以被认为是由于流程互相冲突的两个行业——医疗器械行业和制药行业交汇而产生的。医疗器械行业习惯于在洁净的环境中制造和组装无菌装置，然后在组装后进行消毒。而制药行业则采用不同的方法——预消毒后交付药物的主容器，在无菌环境中灌装药物。成品不能再次进行消毒，否则会影响药物并产生额外的风险。这两种过程显然是不相容的，在制造新型集成组合式装置(例如预灌封式自动注射器)时将带来很大的挑战。
“但在引入新的给药方法时，消毒仍然是一个独特的挑战，因为其中不仅涉及装置设计者，而且也涉及制药公司、灌装 / 封口合同生产机构(CMO)、自动化供应商和质量工程师。”
利奥尔·史塔姆（Lior Shtram）先生
设计与工程高级总监
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电子邮件：lior.shtram@flex.com
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用户灌装
面对这一难题，首先可以想到的解决方案是让两个行业分开，并都继续采用自己的成熟的流程(图1)。根据这一思路，设计师设计出了用户灌装式产品，将药物和装置放在不同的包装内，用户需要将药物灌装到给药装置中。市场上已经出现这种产品，例如一次性胰岛素装置。这种方法意味着消毒过程已经完成;每家生产商都得以保持其原有的供应链;装置制造商无需负责处理药物，药物灌装者也无需进行组装操作。无论是从技术角度，还是从质量、责任和风险管理的角度，这种方法都对厂家有很大的益处。
图1：用户灌装产品的组装流程
但从用户的角度来看，用户灌装装置有很大的弊端。因为用户需要使用一个小药瓶和注射器或一个预灌封注射器来将药物注入装置中。在某些情况下，药物都事先被装在小药瓶中，在将其注入装置前首先需要将它从小药瓶中取出来。
在特定的应用和要求下，医疗市场可能会觉得这种方法很适合。例如在人们想要继续让医疗机构在注射过程中发挥作用，同时避免静脉注射和缩短住院时间的情况下。虽然这种模式已经被成功地应用到某些肿瘤应用中，但在大多数时候，用户灌装装置都意味着额外的使用步骤，对于不是专业人士的用户/患者来说还是很复杂的。
为了解决这一问题，简化用户需要进行的操作，人们提出了几种解决方法，例如，增加自动灌装装置等。严格来说，自动灌装装置不会减少用户需要采取的步骤，因此并没有减轻用户的负担。但自动灌装装置确实解决了特定的使用问题，可以减少对熟练操作的要求。更重要的是，这些解决方案减少了可能的错误，因此也减少了医疗机构的责任。用额外的装置来解决因设计而产生的问题远不是理想的方法。因为额外的灌装装置也需要设计、运输和服务，有自己的成本、风险和责任。
用户安装
某些装置采用了我们称为“用户安装”的混和式方法，在改善使用性方面取得了一定程度的进步(图2)。在这种方法中，给药装置和药物仍然分开，但药物被装在一个定制容器中，使用时将容器装入给药装置。定制的容器可以是定制的主容器，例如在特定的可穿戴设备中;或是定制的辅助容器，例如在某些智能机电自动注射器中。
图2：用户安装产品的组装流程
给药装置和药物容器这两部分的组装仍然属于一个额外的步骤，需要由患者完成。这种方法简单明了，对于可重复使用的给药装置来说十分合理(例如价格较高的机电自动注射器)。但从使用角度来说，相对于一次性装置还是有些复杂。
用户安装方法的优势不言而喻。从厂家的角度来说，上述用户灌装解决方案的优势得以保留，包括独立的供应链，每家供应商都保持使用成熟的流程，延续现有的责任、质量控制和风险。从患者的角度来说，将一个主容器插入到给药装置上的槽内要比使用注射器简单得多，患者在多数情况下还是需要进行几步操作。
总体来看，考虑到定制药物容器的设计和制造问题，而且非标容器增加了开发和验证解决方案的复杂性(主要问题包括材料兼容性和药物稳定性)，这一方法还是逊色于预灌封装置。用户安装装置并无使用定制容器的必要性，但设计师出于设计的原因一般会倾向于采用定制容器。用户安装装置很少会使用完全标准化的药物容器。
“用户安装装置并无使用定制容器的必要性，但设计师出于设计的原因一般会倾向于采用定制容器。”
“用户灌装和用户安装解决方案在目前是可行的，但人们还是迫切需要更好的设计。”
预灌封
用户灌装和用户安装解决方案在目前是可行的，但人们还是迫切需要更好的设计。越来越多的药物需要患者在家定期服用，人的因素成为了装置设计的核心。为了减少患者的操作步骤，市场最终可能会倾向于预灌封解决方案，这种方案将会为未来的产品设定新的标杆。因此，有必要详细探讨这种预灌封设计的可能性(图3)。
图3：预灌装产品的组装流程
“目前正在开发的消毒方法有望避免药物降解，我们在未来可能会解决消毒难题。”
人们立刻会想到的解决方案是在灌装地点将装置和药物容器接在一起。把消过毒的组件插入无菌芯，将两者组装成一个整体。但从灌封生产线的角度来说，这种二次操作的成本较高。生产线需要进行重大资本投资，需要时间进行安装，而且还需要进行验证。这种方法在技术上可能是可行的，但由于涉及的重大投资往往需要提供很好的商业理由。因此，在大多数情况下，这种方法都会被拒绝使用。必须要指出的是，要求在灌封后组装装置的现有解决方案(例如预灌封注射器)并不要求在无菌芯中进行组装。这是一个很大的区别，具有独特的挑战性，尤其是对于穿戴式注射器来说。
另一种方法只需将基本部件放入无菌芯，包括主容器和任何将会接触药物的液体通路的部分。虽然将给药系统其余部分排除在外确实会简化无菌芯和灌封生产线需要进行的调整，但对主容器进行的任何改造也会影响灌封容器的方式。例如在使用穿戴式注射器时加入一个液体通路，至少需要这样一个液体通路来以与液管长度轴垂直的角度给药。将这一体积较大的液体通路安装在窝槽结构中需要进行调整操作，降低了灌封生产线的效率。
并且，这种设计的两个组件(无菌的容器+液体通路和非无菌装置)需要进行机箱级组装。如这一步骤由装置合同制造商进行，那么该制造商需要处理药物并遵守相关质量要求。因此，这种方法的不利之处包括定制主容器、必须对灌封过程进行部分改造和需要在机箱级组装时处理药物。
另一种设计方法可以继续使用现有的装置和制药流程。在这种情况下，作为装置一部分的液体通路将在装置组装后、在安装加入了药物的无菌主容器之前进行消毒。此时，容器与装置的连接就成了设计的主要挑战。连接过程中需要确保容器和整个液体通路在装置消毒后，一直到药物容器组装和进行注射前都是无菌的。
同时我们也可以对上述方法进行一些改进，变为在现场进行实时消毒，从而解决连接消毒问题。消毒过程与医疗机构注射消毒的方法一样。除了设计可行的实施消毒方法比较困难之外，实时消毒的主要问题还包括将消毒过程的责任转移给制药公司，而且由装置设计者承担验证的责任。
目前正在开发的消毒方法有望避免药物降解，我们在未来可能会解决消毒难题。几家供应商已宣称自己新开发的消毒过程可降低风险，可在灌封后对组合产品进行消毒。鉴于制药行业的行事风格，我们预计这种方法需要几年的时间才会被采用。
结语
虽然有效满足市场对于预灌封注射器的需求面临着一些重大挑战，但是战胜这些挑战可促进以患者为中心的家用给药系统的发展，提升患者的依从性并减少剂量和使用错误，最终为患者提供更好、更具成本效益的治疗。
智能预灌封注射系统除了在消毒方面所面临挑战之外，还有一些其它方面有待完善，包括人的因素、监管、认证、供应链各环节的责任和组织挑战等。但业界所有利益相关者(装置制造商、制药公司、灌装 / 封口合同生产机构和自动化供应商)的紧密协作将会释放此类装置的全部潜能。
选择正确的合作伙伴是成功的关键。可以在一开始就确定并着手解决关键的问题，明确了解相关挑战，运用所需的经验来主动战胜这些挑战，并开发出恰当的解决方案。市场对于此类装置的需求确实存在，为此企业提出了创新化解决方案，指出了战胜挑战的途径。
关于伟创力
伟创力是全球领先的从概念成型到规模量产(Sketch-to-Scale®)解决方案供应商，为互联世界(Connected World™)设计和制造智能产品。公司在全球 30 多个国家有近 200,000 专业人士，向不同行业和终端市场中各种规模的公司提供创新设计、工程、制造、供应链实时管控和物流服务。
关于作者
利奥尔·史塔姆（Lior Shtram） 是伟创力的技术管理高级总监，拥有10年以上的新型医疗器械设计开发经验，为众多诊断和治疗器械及给药系统的成功推出做出了显著贡献。史塔姆先生在以色列工作。伟创力运用全球设计团队和业界专家的专长提供医疗器械的设计、开发和制造服务。
原文刊登于ONdrugDelivery，95期(2019年2月)，26-29页。
