"每个人在时间之前都是平等的"——这似乎是一个永恒的真理。毕竟,每个人的生命都只有一次,每天都有人主动或被动选择如何去利用时间,无论是为了名利,还是为了懒散地享受生活,失去的时间都不会再来。时不时地,我们会突然发现,那些在我们的记忆中充满青春活力的父母,现在是一个白发老人,等待着我们的归来。无论你权势滔天,亦或富可敌国,也终究会像普通人一样无力地看着自己的家庭和自己慢慢变老。然而,在现代生命科学飞速发展的今天,时间,这种最终的平等,似乎也即将被打破。
2018年,美国生物技术公司Herbalmax根据哈佛医学院研究结果,在洛杉矶发布了首个NMN(烟酰胺单核苷酸)复合配方口服产品瑞维拓Reinvigorator。作为一种能够在实验阶段将哺乳动物模型的寿命延长30%以上的物质,NMN的成功应用引起了各方的持续关注。
左边的小鼠有浓密的毛发和明亮的眼睛,而右边的小鼠展示了其稀疏苍白的毛发和暗淡的眼睛。很难想象它们是一对亲生兄弟。在它们两年的成长过程中,依靠哈佛大学的先进技术,左侧小鼠成功地将老化速率降低了约三分之一。这一巨大的成功是历史上第一次外部条件的单一变化导致接近人类的哺乳动物模型的预期寿命显著增加。
要了解这种技术的本质,首先需要从生物学的角度来理解衰老。长期以来,人们普遍认为衰老是生命固有的遗传过程。然而,到目前为止,科学家们还没有发现明确的证据来证明这种程序的存在。现代生物学建立的两种衰老理论体细胞突变理论和线粒体损伤理论都表明,衰老的根本原因是细胞中遗传物质DNA的损伤随着年龄的增长逐渐累积,最终导致细胞功能的衰退,直到他们失去再生能力。此外,当DNA损伤破坏某些关键基因的表达,如p53,它也会导致与年龄相关的疾病,如癌症。
实际上,环境因素对DNA损伤的影响远大于自然突变。化学污染、药物和医疗辐射滥用会对DNA造成大量损害,从而大大加速衰老。这也是不同生长环境中具有相同遗传基因的同卵双胞胎之间老化速率有着明显差异的根本原因。
为了应对DNA损伤,我们的细胞有一套完整的DNA修复系统,但该系统的效率随着年龄的增长而降低。在细胞和分子水平上,现有的证据充分证明DNA修复能力是衰老速率的决定性因素。因此,发现DNA修复功能下降的原因被认为是逆转和减缓衰老速度的关键。自21世纪初以来,科学家逐渐认识到DNA修复系统的运作与一组叫做Sirtuins的去乙酰化酶密切相关。Sirtuins家族的7个成员分布在细胞核、细胞质和线粒体中,并通过核糖聚合酶PARP-1等DNA修复工具来检测和修复DNA损伤。
2013年,哈佛医学院大卫·辛克莱实验室的一项研究发现,Sirtuins蛋白家族的活动依赖于体内的辅酶NAD+。随后的研究发现,NAD+在DNA修复系统中扮演着重要的角色。此外,NAD+也是线粒体与细胞核之间重要的联络因子。
不幸的是,DNA损伤本身也会导致体内NAD +合成水平的下降。因此,人体内NAD +的含量在30岁后开始迅速下降。接着,NAD +的减少再次导致DNA修复能力下降,并导致新一轮的DNA损伤累积,从而形成“DNA累积损伤——NAD +减少——DNA修复能力降低——DNA进一步受损——NAD +进一步减少”这样一种恶性循环,并且衰老速度也越来越快。因此,通过在细胞中保持足够的NAD +来维持机体修复DNA的能力、及时修复衰老引起的DNA损伤被认为是抑制衰老的关键。
此后,哈佛大学辛克莱实验室和华盛顿大学今井真一郎实验室独立证实,口服一种天然的NAD+前体物质NMN能有效地提高血液、皮肤、肌肉、心脏、大脑等器官中的NAD+含量,并显著抑制衰老引起的体重上升和代谢下降。
这一重要发现使NMN迅速成为老龄领域的研究热点。短短几年,在《科学》、《细胞》、《自然》等权威学术期刊上发表的数百篇论文,从多个角度阐述了NMN的其功效和作用机制。实验结果表明,NMN在逆转肌肉萎缩、提高运动能力、抑制认知能力下降、维持心血管功能等方面具有全面的逆转衰老作用。在2018年3月发表在《细胞》上的一项研究中,NMN有效地逆转了老年动物的肌肉萎缩和血管死亡,年龄较大的动物服用NMN后,其爆发力和耐力水平比同龄动物有着明显的优势。最值得注意的是,口服NMN带来的NAD+上升可以使与人类相似的实验动物的寿命延长1/3左右。从那时起,NMN被正式确认为国际上第一种被严格的科学实验所证实的可以有效逆转和减缓衰老的重要物质。
考虑到NMN对DNA损伤修复能力的巨大提升,NASA(国家航空航天局)从2017年开始研究如何利用NMN来保护宇航员免受宇宙射线的伤害。此前的数据表明,太空中的高能粒子辐射对宇航员造成的DNA损伤可导致大量的细胞死亡、机体显著老化,甚至不可避免的患上癌症,而NMN被视为解决这一问题的重要手段。
惊人的数据引起了各方对NMN的强烈关注,但NMN的生产仍是一个巨大的挑战,困难重重。最大的障碍之一是其生物合成技术的复杂性,这导致了极高的成本和产量难以提升。因此,NMN长期以来仅作为研究材料提供给研究机构,2018年6月,德国制药巨头默克公司Sigma Aldrich对NMN的官方报价为0682.10元/500mg。基于这个价格,即使按最低有效剂量也就是每月6000毫克的标准来服用,每人每年的消费支出也将高达156万元。因此,在更早的几年中,NMN的产量在满足科学研究需求以外,只能供部分特殊身份人群服用;不仅如此,由于NMN的吸收效率和稳定性很难控制,因此口服产品的配方设计以及整个生产过程和储运环境都非常严格。
Herbalmax公司(2018年正式进入中国,并在京东有一家品牌旗舰店)自2015年以来与几所顶尖大学合作开发NMN口服产品。经过近三年的剂量实验、安全评估和临床反馈,2018年这家有着近20年历史的老牌美国膳食补充剂公司终于发布了其首款成熟型NMN产品——瑞维拓。更加重要的是,通过先进的生物酶催化技术,其成功降低了该行业高纯度食品级NMN产品的价格,将每月的服用成本降至350美元以下。
在当今生物技术快速发展的时代,虽然人类抗衰老的梦想已逐渐成为现实,但高价格也成为了先进技术普及的拦路虎,让普通民众望而却步。以瑞维拓为例,虽然它的出现明显扩大了NMN的受众范围,但其每月近3000元的成本仍然超出了很多人的消费能力。为此,人们不禁要问,时间和寿命这种天赐的平等,是否最终也会随着科学技术的发展而商业化。
