本年，至少有31000名美国男性被确诊为前列腺癌，并随同骨、淋巴结等器官的远端搬运。虽然已有多达52种药物可供患者挑选，但终究仍会有超越四分之三的患者因肿瘤失掉生命。
就现在的医疗水平来说，简直无法治好现已发作搬运的肿瘤。导致医治无效、患者逝世的原因有许多，但追根溯源都与1859年流行起来的一种思维有关。在其时，达尔文用该思维来解说鸟类和陆龟等物种的兴衰更迭，而现在咱们称之为演化。假如把肿瘤细胞幻想成达尔文雀——不同岛屿上的雀具有形状略有差异的喙。达尔文雀靠种子为食，而不同岛上的种子在形状等性状上不尽相同。因而，喙型与种子匹配最好的达尔文雀将取得最多的食物，抚育更多子孙（当然其子孙也遗传了与爸爸妈妈相同的喙）；而喙型与种子不匹配的达尔文雀则无法取得生计优势。自然挑选使得不同品种、不同喙形的雀，各安闲自己所在的岛屿上演化。总而言之，当两群生物共享同一小块地方时，习惯性更强的那群生物将逐步占有优势。
肿瘤细胞也会以相似的办法演化。正常安排中，常驻的非肿瘤细胞因为能够很好地习惯周边安排供给的生物化学信号、养分和物理支撑，然后能够正常增殖，坚持稳态。假如因为基因骤变，发作了一个不能很好习惯周围环境的肿瘤细胞，它一般并没有太多机遇展开壮大，因为正常的细胞会和它竞赛资源。但是，假如周围环境被炎症搅扰（有时肿瘤细胞自身或许变老进程就能够引起炎症），肿瘤细胞便或许比正常细胞取得更大的生计优势，然后得以展开。因而，周围环境的改动，终究决议了骤变的肿瘤细胞是否能够成功地成长起来。
以上进程，咱们称之为“肿瘤习惯性发作”理论，一些动物实验的成果也证明了这一理论——即肿瘤细胞自身不发作改动的状况下，周围环境的改动的确能够促进肿瘤成长。相似地，临床医师也观察到，安排稳态失衡如炎性肠病的发作能够促进肿瘤成长。这些现象提示咱们，经过重视肿瘤细胞所在的环境，而不只是是重视于肿瘤细胞自身的骤变，能够加深咱们对肿瘤的了解。而经过削减炎症等要素形成的安排紊乱，咱们将重塑一个愈加正常、健康的环境，终究重现动物实验的成果，阻挠肿瘤取得成长优势。
从肿瘤演化视点动身，相同也推动了新的肿瘤医治战略的诞生，并且咱们现已在一个小规模临床实验中证明了这种战略的有用性。一般，医师为了完全清除患者体内的肿瘤细胞，会让他们服用很多的化疗药物。起先，化疗都很有用，肿瘤会逐步减小或许消失。但是一段时刻后，肿瘤就有或许复发，并取得了耐药性，就像农作物害虫演化出应对立杀虫剂的才能相同。像这种运用很多化疗药物杀光癌细胞的办法也被称作“焦土战略”，而在一项针对前列腺癌的临床实验中，盖滕比采用了一种与“焦土战略”全然不同的办法，他没有运用很多药物对肿瘤区域的细胞好坏通杀。相反，他只是施用适量的药物，使肿瘤坚持较小的状况，并不企图悉数杀死它们。这样做，能够坚持必定数量的对化疗药物灵敏的细胞，它们能够很好地限制耐药肿瘤细胞的数量。
为什么会呈现肿瘤？
假如你问医师或肿瘤研讨人员，为什么变老、吸烟或辐射与肿瘤密切相关？他们简直都或许会答复：因为这些要素会导致基因骤变。必定程度上，这个答复是正确的。吸烟和辐射的确会使DNA发作骤变，骤变也会随年纪添加逐步堆集。基因骤变能赋予细胞新的特性，例如发作高活性、促进细胞分裂的成长信号，反抗细胞逝世以及取得更强的侵袭才能。但是，这种说法过分简略，只是重视了细胞内的改动，而疏忽了外部的微环境。这些外部环境恰恰也是驱动细胞（以及细胞集体，如整个人体）演化的最重要动力。
图片来历：pixabay
咱们都知道，地球生命的演化依赖于环境的改动，包含地质运动、空气组成、水和环境温度的改动。这些改动使得生物中习惯新环境的性状被挑选、保存下来，然后诞生了令人惊奇的物种多样性。这种达尔文式的动态改动也发作在人体内的肿瘤演化中。虽然咱们俩是分子生物学、内科学专业身世，但却一直对演化和生态学很感兴趣。咱们阅读了这个范畴的许多文献后意识到，驱动演化行进的力气和进程，与肿瘤展开以及肿瘤应对医治时的状况是如此相似，这一点在曩昔一直都被疏忽了。
肿瘤研讨人员一般认为取得原癌骤变的细胞具有成长优势。但是，咱们发现经典的演化规则在肿瘤中依然存在：基因骤变这种内涵改动，自身并没有好坏之分。事实上，骤变的影响取决于生物所在的环境。例如，对达尔文雀来说，喙型并无好坏之说，只是是特定环境下特定喙型对生计有利罢了。相似地，咱们估测原癌基因骤变，并不能内涵地决议癌细胞的生计优势。实际上，假如基因骤变削弱了细胞运用周围资源的才能，该骤变很或许是有害的。
古生物学家奈尔斯·埃尔德雷奇（Niles Eldredge）和斯蒂芬·杰伊·古尔德（Stephen Jay Gould）提出的点断平衡学说也相同启发了咱们。他们发现，一个物种在有化石记载的上百万年间，一般都会坚持稳定的性状。只要在面对环境剧变时，才偶尔呈现了敏捷的演化。这种现象提示咱们，一些安排会保存细胞发作的基因骤变。而人体内环境的改动，如吸烟引起肺部损害、炎症，则会使得演化方向发作改动，继而在必定几率上导致肿瘤的发作。
咱们曾研讨过年纪相关的骨髓改动是怎么导致白血病的，在这一进程中咱们第一次看到了上述演化规则。其时，德格雷戈里研讨组的柯蒂斯·亨利（Curtis Henry，现在在埃默里大学作业）和安德里·马鲁夏克（Andriy Marusyk，现在在美国墨菲特癌症中心作业），在不同年纪小鼠的少数骨髓干细胞中引进了相同的骤变。成果显现，相同的原癌基因骤变，在不同年纪的小鼠中具有完全不同的作用，这些骤变仅在年迈小鼠中能够促进细胞增殖。这种年纪差异告知咱们，决议细胞走向的并不是细胞内部的骤变，而是骤变细胞周围其他正常细胞的代谢和基因活性。
咱们认为，在未发作骤变的正常骨髓干细胞中，对细胞分裂、成长至关重要的基因活性会跟着年纪添加而下降，但是引进了原癌骤变的骨髓干细胞会从头激活这些基因。只不过这种从头激活是有害的，正常状况下，这些干细胞能够分化成免疫体系的多种细胞；而在年迈小鼠中，带有原癌骤变细胞增殖时，则会导致白血病。
那为什么年青小鼠却没有长出肿瘤呢？这是因为年青小鼠细胞的成长速率和能量运用率本来就很高。也便是说，引进骤变的骨髓干细胞周围的正常细胞自身就很有生机，因而这些骤变带来的进步并不会给骤变细胞带来明显的成长优势。所以说年青自身便是按捺肿瘤的要素。
虽然咱们能够经过戒烟、远离诱变剂来削减一些骤变，但骤变总是会跟着年纪逐步堆集，这是无法防止的。不过，依据上述的这些理论和研讨，咱们提出了另一条按捺肿瘤的可行计划：康复那些因为变老、吸烟和其他要素导致的安排环境改动，这样能够下降原癌基因骤变导致肿瘤成长的几率。也便是说，骤变仍旧发作，但咱们能够让骤变细胞难以取得自然挑选优势，然后按捺其很多增殖。
从防备到医治
咱们对演化规则的研讨，除了能够用于防备肿瘤，相同也能够展开更有用的肿瘤医治手法，例如减缓肿瘤细胞发作耐药性。耐药性并不只是肿瘤医治中才有的问题，咱们最了解的比如应该是农作物害虫的耐药性问题。近百年来，人类规划了一系列的杀虫剂，但是，害虫总是能够演化出耐药性。终究，连杀虫剂制造商也意识到，企图经过喷洒很多杀虫剂来完全消除害虫的做法，会使问题变得更糟糕。
而医学范畴中，抗生素也面对相同的难题：咱们有必要中止乱用抗生素，防止微生物发作快速演化以及耐药病原体的呈现。但是，在肿瘤范畴，人们还没有意识到这个问题并采纳办法。好像人们喷洒很多的杀虫剂相同，医师一般也会对肿瘤患者施用“最大耐受剂量”的化疗药，直到肿瘤恶化。简直一切的抗肿瘤药物都会损害身体中的其他安排，并且这些副作用会让患者十分难过，乃至是丧命的。“最大耐受剂量”是指给药剂量只是比致死剂量或患者难以忍受的剂量稍低。医师会依据肿瘤巨细的改动，并依据该剂量规范来给药，直到认为医治现已成功中止。假如肿瘤减小，则被视为成功。假如肿瘤持续长大，则抛弃运用这种药物。
对大多患者和医师来说，为了杀死足够多的肿瘤细胞，的确能够打针尽或许多的药物，这看起来似乎是最佳医治手法。但是，就像人们在操控害虫和感染性疾病相同，关于无法治好的肿瘤来说，这种战略从演化的视点上来看是十分不明智的。事实上，它正在加快耐药肿瘤细胞的发作。
咱们还能从害虫防治中得到别的一个启示：“耐药性办理计划”能够让咱们长期地操控害虫的种群数量。现在咱们还不清楚这种战略是否也适用于肿瘤患者，不过，一些动物实验以及前期的临床研讨显现该战略是可行的。
肺内前期肿瘤细胞（亮绿色）。因为他们取得了相关于比正常细胞更具优势的特性，然后能够快速成长。
依据演化规则，现在有一种战略是对患者进行一个月的抗肿瘤医治，肿瘤减小一半后便中止医治。当然，咱们只会对现有医治手法（包含化疗、激素医治、手术、免疫医治）都无效的患者施行该医治计划。因为现已无法治好肿瘤，咱们的方针改动成了尽或许地阻挠肿瘤成长和搬运。经过中止医治，咱们能够保存很多对立癌药物灵敏的细胞，然后肿瘤将会从头长至本来的巨细。但是，肿瘤从头成长的进程中没有化疗药物的存在，大部分的细胞依然会对药物坚持灵敏，而不会取得耐药性。在这个进程中，咱们正是运用了药物灵敏细胞来按捺耐药细胞的成长。因而，这种疗法能够让咱们长期地、有用地操控肿瘤。而比较于传统办法，这种疗法所需药物剂量下降，患者的毒副反响也随之削减，日子质量得以进步。
2006年开端，盖滕比实验室就开端运用数学建模和计算机模仿来研讨这种医治计划。此前，相似的数学模型很少用于肿瘤医治研讨，但不知道的条件真实太多，咱们有必要运用数学、物理学的理论和东西，协助咱们挑选最或许成功的条件。依据此模型，咱们确认了适宜的药物浓度，接下来便是运用小鼠来测验这些剂量，并确认依据演化规则规划的计划是否能够更好地操控肿瘤。
计算机模仿成果显现，这种医治计划的作用十分好，值得展开接下来的前列腺癌临床实验。为此，咱们开端与墨菲特癌症中心的前列腺肿瘤专家张景松（Jingsong Zhang）协作。在张医师，以及其他数学家和演化生物学家的协助下，咱们建立了一套模仿前列腺癌医治的动态演化模型，并模仿了前列腺癌在应对不同剂量化疗药物时的反响。经过重复地运转这些算法，终究咱们确认了一系列的适宜剂量，能够最长期地操控肿瘤成长，却不添加耐药肿瘤细胞的数量。
接下来，咱们招募了一些自愿者来参加临床实验。这些患者都患有侵袭性的前列腺癌并现已搬运到其他器官，而临床医师现已无法从患者身体内完全清除肿瘤细胞。迄今中止，这一新式疗法的作用十分好。18个参加实验的患者中，有11个仍在医治。一般，惯例规范疗法能够操控肿瘤的均匀时刻是13个月。而在咱们的医治中，均匀时刻延伸到了至少34个月。因为尚有超越一半的患者仍没有结束医治，咱们现在还不能给出新式疗法的终究作用。值得注意的是，在新式疗法中，咱们只用了规范疗法剂量40%的药物。虽然开始的成果十分好，咱们也还无法得出终究的定论——这种办法能够很好地操控前列腺癌，并不意味着在其他肿瘤类型中也会起作用。并且，让患者信任最好的医治办法是“留下少数的肿瘤细胞，而不是尽或许地消除肿瘤”，也不是一件简单的作业。
肿瘤规则
这种肿瘤展开与医治的演化模型可认为咱们揭开许多关于肿瘤的谜题。患者和医师往往会震动于肿瘤的强壮生命力，而不知道的发病原因、肿瘤的耐药性都会让他们感到失望。但是，当咱们意识到肿瘤就像其他生命体系相同，相同会遵从演化的自然规则时，咱们又能重燃操控肿瘤的决心。即使不能治好肿瘤，咱们也能够运用演化的动态改动规则，规划相对应的战略，以取得最佳的医治成果。一起，咱们也能够经过给机体发明一个更好的环境，使之更适合正常细胞而不是肿瘤细胞的成长，然后拟定防备肿瘤的新计划。
曩昔的一个世纪以来，致力于肿瘤研讨的科学家们都在寻觅准确作用于肿瘤细胞的靶向药物，为的是在杀伤肿瘤细胞的一起削减对正常细胞的影响。但是，肿瘤总是能够经过演化躲避这些药物的追杀。那么相同地，咱们也能够反过来运用演化规则限制肿瘤。现在，正有着一个绝好的机遇来展开达尔文及其学派的作业——依据演化规则，展开愈加可行的计划来对立丧命的肿瘤。
撰文:詹姆斯·德格雷戈里（James DeGregori）、罗伯特·盖滕比（Robert Gatenby）
翻译:王瑜
《举世科学》9月刊现已上市
