肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%[1]。同样，在我国，肺癌的发病率、死亡率位于第一位，导致其高病死率的主要原因是局部复发和远处转移[2]。正值肺癌关注月，"医学界”有幸对话了复旦大学附属中山医院呼吸科的胡洁教授，共同探讨肺癌肝转移的治疗进展和热点话题。
肺癌肝转移，疾病进展一日千里
肝脏是肺癌血液转移常见的部位。在NSCLC患者中，近五分之一的患者会出现肝转移，而肝转移在肺癌单器官转移中预后最差，其中位生存期仅4个月（3.61-4.39）[3]。在临床诊治过程中，一旦出现肝转移，往往伴随其他部位转移。因此，肺癌肝转移整体治疗策略将直接影响患者的生存。 针对晚期肺癌肝转移，目前多数的单一治疗方法都有一定局限性且长期疗效不佳，化疗方案比如白蛋白紫杉醇或培美曲塞也显示出较小临床获益。 E4599研究首次证实了贝伐珠单抗联合铂类为基础的化疗对于基线肝转移患者的生存获益[4]。该研究入组了878例既往未经治疗的IIIB、IV期或复发性非鳞NSCLC患者，随访分配接受贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇或卡铂/紫杉醇治疗。研究结果显示，与单独化疗相比，贝伐珠单抗联合化疗治疗基线伴肝转移患者的总生存期（OS）超过10个月，死亡风险下降32%（HR 0.68）。 E4599研究中抗血管生成靶向药物+化疗的模式治疗肺癌伴肝转移的潜在获益机制可能在于肝脏微环境中存在多种免疫效应细胞，产生了过多血管内皮生长因子（VEGF），VEGF不仅能促进血管生成，也起到免疫抑制微环境的关键调节因子的作用，可以使肿瘤细胞逃避免疫监视，从而促进肝转移发生。因此，抗血管生成治疗作为联合治疗基础，可以进一步改善肝转移化疗的预后。 基于E4599研究的结果，“贝伐珠单抗+化疗”的联合治疗模式在基线肝转移患者中展现出良好的获益结果，针对晚期肺癌伴肝转移这一高危人群，越来越多探索性联合治疗的研究进一步在该人群中开展。 近年来，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗进展迅速，在多种实体瘤中都展现出较好的抗肿瘤效应。然而，肝脏具有复杂的免疫调控系统[5]，肝转移癌患者一般被认为是免疫治疗的豁免人群，对各种治疗均不够敏感，预后较差。那么肺癌肝转移患者接受免疫检查点抑制剂治疗，到底是否可以从中获益呢？
阿替利珠单抗+标准治疗，肝转移NSCLC获益显著
IMpower150研究是一项III期随机临床研究，旨在探索阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP）、阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇（ACP）与标准治疗贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP）用于未经化疗的转移性非鳞状NSCLC患者的疗效。结果表明，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗可将无EGFR或ALK突变的患者的中位OS延长至19.2个月，而使用贝伐珠单抗+化疗的患者的中位OS仅为14.7个月。 基于IMpower150研究，2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，研究人员报道了入组的162名肝转移NSCLC患者的疗效分析结果。 据肝转移预设亚组分析结果显示，与BCP组相比，ABCP组的患者具有显著的生存优势， 中位OS分别为13.3个月（95％CI 11.6~NE）和9.4个月（7.9~11.7）[HR 0.52 （95％CI 0.33~0.82）]。这意味着阿替利珠单抗将肝转移NSCLC患者的死亡风险降低了48％[6]。
图1：意向治疗人群基线肝转移患者OS
肝转移患者的无进展生存期（PFS）也得到改善，分别为8.2个月和5.4个月[HR 0·41 (95％CI 0.26~0.62)]。
图2：意向治疗人群基线肝转移患者PFS
ABCP和BCP组分别有31例（61％）和23例（41％）患者达到客观缓解，中位缓解持续时间为10.7个月和4.6个月。ABCP组合还将疾病恶化或死亡的风险降低了59％，并且60.8％的患者肿瘤缩小，而BCP组只有41.1％的患者肿瘤缩小[7]。 早在2018年12月，阿替利珠单抗已经被美国食品药品监督管理局（FDA）批准与贝伐珠单抗+化疗药物联合，一线治疗EGFR野生型或ALK阴性的转移性非鳞状NSCLC患者。从IMpower150研究肝转移亚组结果来看，肝转移的患者也能获益于“阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗”组合，这一组合未来可能成为肝转移患者的一个重要的一线治疗选择。 阿替利珠单抗是一种设计用于直接与肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上表达的PD-L1配体蛋白结合的单克隆抗体，可阻断其与PD-1受体的相互作用。通过阻断PD-L1通路，阿替利珠单抗可以有效激活T细胞。贝伐珠单抗可以通过直接结合VEGF蛋白，来阻止它与血管细胞内皮受体相互作用，抑制肿瘤新生血管生成，抑制肿瘤。 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的强强联合进一步增强了免疫系统对抗多种癌症的潜力。除具有已知的抗血管生成作用外，贝伐珠单抗还可通过抑制VEGF相关免疫抑制作用、促进T细胞肿瘤浸润以及启动和激活T细胞对肿瘤抗原的应答，以进一步增强阿替利珠单抗激活免疫系统杀灭肿瘤细胞的能力。
强强联合，IMbrave150研究获得双阳结果
2个“150”互相印证，阿替利珠单抗实现双赢
IMbrave150是一项在501名既往未接受过系统性治疗的不可切除的肝细胞癌患者中开展的全球性III期、多中心、开放性研究。患者按照2：1的比例随机接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗或索拉非尼治疗。该研究已经达到OS和PFS的2个共同主要终点。 日前在刚举办的欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO-ASIA）上公布的最新结果显示：阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗组中位OS尚未达到，索拉非尼组中位OS为13.2个月（10.4，NE）。与索拉非尼相比，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法使得患者死亡风险降低42%（HR= 0.58；95%CI：0.42～0.79；P=0.0006），同时使得疾病恶化或死亡风险降低41%（HR=0.59；95% CI：0.47～0.76；P<0.0001）。这是全球首个获得成功的肝癌免疫疗法临床III期研究，也是这十年来首个在临床试验中OS和PFS都战胜标准疗法的疗法。 晚期肝细胞癌和晚期NSCLC肝转移在肝脏的免疫微环境方面是具有相通之处的，IMbrave150 研究结果也恰恰从肿瘤微环境调节的角度提示了IMpower 150模式在晚期NSCLC肝转移患者中获益的可能机制。 从机制上来解释，由于共同作用于肿瘤微环境，抗血管生成药物与免疫治疗药物具有协同抗肿瘤的作用。通过参与抗原识别、重塑微环境、免疫功能恢复、细胞招募四个环节，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗可协同作用参与肿瘤免疫循环。
肺癌治疗，阿替利珠单抗“全面开花”
除了在NSCLC领域的亮眼表现，阿替利珠单抗在小细胞肺癌治疗领域的表现也称得上“可圈可点”。2018年，阿替利珠单抗一举打破了广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗长达20多年的沉寂，也是免疫疗法首次在小细胞肺癌一线治疗中取得的突破。 IMpower133是首个评估免疫联合疗法用于ES-SCLC一线治疗并在OS和PFS均取得阳性结果的Ⅲ期临床研究。结果显示，阿替利珠单抗联合卡铂+依托泊苷一线治疗ES-SCLC，患者的OS和PFS均比采用单纯化疗方案的患者更长[8]。基于Ⅲ期IMpower133研究结果，2019年3月，美国FDA已正式批准阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷用于ES-SCLC的一线治疗。
专家点评
每年的11月是“世界肺癌月”，在全球范围内，肺癌的发病率和死亡率已经高居恶性肿瘤之首，是严重威胁人类健康的“头号杀手”。目前免疫单药或联合化疗在晚期NSCLC患者一线治疗中的获益已经明确，而IMpower150证实了肺癌肝转移人群在化疗基础上接受免疫联合抗血管治疗优于标准的化疗联合抗血管治疗。且不论PD-L1表达，ABCP方案都能显著降低患者的疾病进展风险（59%）或死亡风险（48%）。随着免疫治疗在抗肿瘤领域发挥越来越重要的作用，如何取得最好的有效率、最大程度的延长病人的生存期，以及进一步探索各类治疗手段、各种药物在合适人群中的最佳联合方式及安全性管理，权衡生存获益与毒性是我们未来重点关注的方向。
胡洁，主任医师、教授，复旦大学附属中山医院呼吸科、中国医师协会呼吸医师分会肺癌专业委员会委员、中国临床肿瘤学会青年委员会委员、上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会常委、上海市医学会呼吸专业委员会肺癌学组委员、肿瘤学分会胸部肿瘤学组委员、上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员。JTO中文版编委，《国际呼吸杂志》和JTD杂志通讯编委。专业方向：肺癌筛查，晚期肺癌个体化综合治疗和靶向免疫治疗，呼吸内镜技术。承担国家自然科学基金和上海市自然科学基金的多项课题。
