原标题：奥西替尼/9291/泰瑞沙耐药后怎么办？
上一年奥西替尼归入医保，价格大幅下降，在普通家庭遍及之后，随之而来的问题显得非常严峻，那就是“奥西替尼/9291/泰瑞沙耐药后怎么办？”
而年头至今，笔者都有收到许多患者家族关于奥西替尼耐药后该怎么样处理的问询，今日我就把迄今为止相关的研讨汇总下，收拾成文，供读者参阅。
Oxnard GR等人于2017年11月完结的一项实验中，研讨了143名对从前EGFR-TKI耐药的、现在正在承受奥西替尼进行及时有用的医治的T790M阳性骤变的NSCLC患者，在患者对奥西替尼发作耐药性之后进行了肿瘤安排活检并对基因进行测序，并对可用的血浆样品进行基因剖析然后穿插比照。
效果显现，143名患者中41人（28名女人、占比68%）在对奥西替尼耐药后获得了新一代肿瘤基因测序，其间13名患者还带着有T790M基因（占比32%）、在这13名患者中有9位是EGFR-C797S骤变（占比22%），而28人丢掉T790M基因（占比68%）、这28人检测到包括获得性KRAS骤变和其他靶向基因交融在内的一系列耐药机制。
T790M基因丢掉的患者对奥西替尼的耐药时刻较短，与T790M基因带着的患者时刻比照是6.1个月 VS 15.2个月，这也阐明晰T790M基因的丢掉与奥西替尼有用时刻缩短有很大的联系。
Zhao S等人也在我国做了相似的实验剖析，84名承受奥西替尼医治的患者，其间31名在对奥西替尼耐药后进行了T790M骤变基因检测，16位患者还带着有T790M骤变基因、15名患者丢掉。T790M基因的丢掉与奥西替尼反响继续时刻缩短有着明显的相关联系（P=0.0005）。别的，T790M基因丢掉组的总生存期（OS）相同也发作了削减（P=0.021）。T790M基因丢掉组 VS 带着组的客观反响率（ORR）为26.7% VS 31.3%。
在2018年10月19日阿斯利康官网上，发布了公司正在展开一项名为ORCHARD的敞开标签、多中心、多种药物的II期临床实验，实验首要研讨对象是一线运用泰瑞沙（Tagrisso，阿斯利康原研版奥西替尼）发展后的NSCLC患者。实验效果将于2019年下半年发布，到时笔者将第一时刻给各位老铁收拾发布。
图注：阿斯利康官网布告截图
在此布告中、阿斯利康又侧重阐明晰FLAURA实验和AURA3实验中关于奥西替尼耐药的基因骤变状况。
FLAURA研讨
在一线运用奥西替尼医治的NSCLC患者中，耐药底子原因是发作MET增生（15%）和EGFR-C797S骤变（7%），之后是HER2增生、PIK3CA骤变和RAS骤变（2-7%）。
AURA3研讨
在二线运用奥西替尼医治的NSCLC患者中，共73名患者完结了在基线的EGFR骤变（L858R，19外显子缺失或T790M）检测，有60%患者耐药原因不明，有36名患者（49%）发作了T790M缺失（暗影部分），如下图所示：
图注：AURA3实验中奥西替尼耐药原因份额分布图
EGFR基因骤变（占比21%）中底子原因是EGFR-C797骤变（占比15%，C797S骤变10人，C797G骤变1人）。
非EGFR基因骤变有：MET增生（占比19%，14人），HER2增生（占比5%，4人），PIK3CA骤变（占比4%，3人），BRAF-V600E骤变（占比4%，3人），KRAS骤变（占比1%，1人），以及交融骤变：FGFR3、RET和NTRK（占比4%，3人）如下图所示：
图注：EGFR基因骤变细分类型份额分布图
本节图片来源于Volume29，Issue suppl_1 January 2018 ,ANNALS of onCOLOGY
综上，能够得出结论：
1、承受奥西替尼医治后发展的患者，不具备相对安稳和占多数的耐药骤变；
2、依照T790M基因是否依然带着，可分为两组——T790M基因带着者组和T790M基因缺失组，挨近一半的奥西替尼发展患者发作T790M基因缺失，带着者组在承受奥西替尼医治时耐药时刻长、缺失组耐药时刻短；
3、最常见的耐药基因驱动要素是C797X骤变（C797S和C797G，占比21%）和MET扩增（占比19%）。
关于第三代TKI耐药后的医治计划，如下图a所示，图的左边部分代表EGFR骤变的耐药机制，右侧部分对错EGFR骤变的耐药机制。星星表明骤变，赤色表明按捺、绿色箭头表明激活。在浅黄色面板中指定了临床实验，参阅了正在进行的联合医治实验（第三代EGFR按捺剂加括号中的化合物），概况参阅下图b。
图注a：三代EFGR-TKI耐药基因类型、机制及其医治计划
图注b：医治计划详解
下面再侧重阐明下EGFR基因骤变途径及相应医治计划，如下图所示，第一代和第二代EGFR-TKI能够按捺EGFR骤变；若继续EGFR骤变、变成T790M骤变、则用第三代EGFR-TKI、首要是奥西替尼，若对错EGFR骤变的耐药机制、则选用相应骤变的按捺剂+第三代TKI；第三代TKI耐药后，若继续EGFR骤变、则分三种，一种是C797S与T790M反式结构、则选用一代EGFR按捺剂+三代EGFR按捺剂，第二种是C797S与T790M顺势结构、若是19外显子骤变则选用布加替尼+西妥昔单抗，若是L858R骤变则选用EAI045+西妥昔单抗，第三种是T790M丢掉、EGFR-C797S骤变、则选用一代或二代EGFR按捺剂；第三代TKI耐药后，若非EGFR骤变的耐药机制、则选用相应骤变的按捺剂+第三代TKI。
图注：EGFR基因骤变途径图（黑字）及相应医治计划（红字）
综上所述，笔者对EGFR骤变的靶向医治计划收拾如下表所示
图注：EGFR骤变耐药机制及其潜在医治计划图
最终，还能够经过检测PD-L1免疫组化查看，若是PD-L1表达50%以上，则免疫疗法可作为一种挑选计划。现在现已清晰有驱动骤变（如EGFR骤变、ALK交融）的晚期肺腺癌患者一、二线免疫医治并无获益，但三线医治今后的免疫医治呢？
ATLANTIC研讨效果显现在3线及今后的PD-L1单抗医治中，驱动骤变阴性患者的客观缓解率和继续缓解时刻依然优于驱动骤变阳性的患者。驱动骤变阳性患者中PD-L1≥25%的患者比较PD-L1<25%的患者客观缓解率更高。
下图为现在全球已上市免疫制剂NSCLC获批药物的相关信息，供读者参阅：
图注：全球已上市免疫制剂获批NSCLC适应症汇总表
【重要提示】 奥西替尼信息仅供参阅，详细医治谨遵医嘱！
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