近日，广东省人民医院吴一龙教授团队与吉因加合作联合开展的一项晚期非小细胞肺癌（NSCLC）ctDNA-MRD检测的前瞻性研究成果在国际顶级期刊 JAMA oncology 杂志（IF：28.4）重磅发布。本研究作者广东省人民医院董嵩教授等聚焦晚期NSCLC靶向治疗和局部巩固治疗（TKI和LCT）队列，基于外周血ctDNA检测展开适应性靶向药物减量研究，为接受靶向治疗和局部巩固治疗后的晚期NSCLC患者是否停药提供重要依据。至此，从早期到局晚期再到晚期的肺癌MRD三部曲圆满收官！
研究采用吉因加ctDNA-based MNavigator test超高灵敏度检测技术，对60名TKI和LCT治疗期间患者外周血样本进行ctDNA检测，分析EGFR、ALK、ROS1和c-MET敏感突变的NSCLC患者靶向治疗（联合局部放疗/手术）效果。结果发现达到CR且MRD阴性和CEA低水平的患者可以暂停靶向药物治疗，定期影像学检查、ctDNA和CEA进入“药物假期”，中位“药物假期”时长可达9.1个月；且当患者再次出现MRD阳性后对EGFR-TKI药物仍敏感，无进展生存时间达中位18.4个月。充分证实晚期NSCLC患者也可以享受drug holiday，ctDNA-MRD在晚期NSCLC患者TKI和LCT治疗的临床诊疗场景下可指导临床决策！
研究亮点与成果
研究入组60名经TKI和LCT治疗后未复发的晚期NSCLC患者，所有患者均被诊断为肺腺癌且具有驱动基因敏感突变。性别比例均衡，中位年龄58岁（范围：21-75岁）。50名患者接受了一线TKI治疗，10名患者接受了二线TKI治疗。既往TKI治疗时间中位为12.0个月（范围：3-65.9个月），治疗停止后中位随访时间为19.2个月（范围：3.8-29.7个月）。
图1：试验入组和分组概要
研究亮点：
1首次证明由ctDNA指导的适应性降阶TKI治疗策略对某些携带驱动基因突变的晚期NSCLC患者可行；
2治疗模式创新，晚期驱动基因阳性肺癌的患者，原本连续用药模式变为密切监测下间断用药模式；
3总体患者PFS达18.4个月，超过第三代TKI一线治疗效果，部分患者达到长期不用治疗，再治疗有效率高。
研究结果：
患者具有较长的无进展生存期，且可享受“药物假期”
总体患者中位PFS为18.4个月（95%CI：12.6-24.2个月），1年和2年PFS率分别为67.7%（95%CI：53.5-78.5%）和40.2%（95%CI：24.3-55.6%），中位治疗中断时间为9.1个月（范围：1.5-28.1个月），无患者在停药期间死亡。根据第一次再治疗的触发因素可以将患者分为3组，Group A（23%的患者），仍处于治疗中断中，中位治疗中断时间为20.3个月（6.8-28.1个月）。Group B（52%的患者），因为MRD阳性或CEA水平升高而开始重新治疗，其中39%的患者后续发生PD，中位PFS为20.2个月（95%CI：12.9-27.4个月）。Group B的治疗中断次数中位为2次（范围：2-4次），中位治疗中断时间为8.8个月（范围：1.5-20.6个月）。Group C（25%的患者），因为PD开始重新治疗，中位PFS为5.5个月（95%CI：1.5-7.2个月）。
图2：全部患者（左图）以及不同分组（右图）的PFS生存曲线
治疗中断不影响既往TKI患者再治疗疗效，且患者接受暂时治疗中断后不良后果风险没有增加
TTNT用来评估当前TKI药物治疗的持续时间。12名患者在接受TKI重新治疗时最终发生了PD。从第一次治疗中断起始的中位TTNT为29.3个月（95%CI：25.3-35.2个月），1年和2年TTNT值为92.2%（95%CI：80.2-97.0%）和74.1%（95%CI：56.2-85.5%），中位OS尚未成熟。对于27名发生PD患者，最重要的是他们对既往TKI药物再治疗的响应。Group B组的3人因为再治疗期间PD，24人在治疗中断中发生PD。24人中，12人达到CR，11人达到PR，1人SD，客观缓解率96%（95%CI：87.7-100%）。对于接受了TKI再治疗的患者，没有发生3级或更严重的不良事件。
图3：全部患者的TTNT生存曲线
PD患者的转移模式和后续治疗方案
27名PD患者中，胸内转移为33%（9/27），胸外转移为41%（11/27），26%（7/27）胸内、胸外转移同时发生。3名患者接受第二次手术，1名患者接受局部肋骨放疗。这些患者中44%（12/27）在接受既往TKI药物再治疗时最终发生PD，并开始一线治疗。在这些患者中，7人接受了第三代EGFR TKI，4人接受了化疗，1人接受了厄洛替尼和贝伐单抗的联合治疗。
表1：入组患者临床特征
作为MRD临床应用的引领者及实体瘤MRD检测的国内开创者，吉因加潜心专注MRD领域，已有8年临床数据积累，发布多项重磅研究，影响因子达到140多分，为临床诊疗提供了充足的研究证据。
未来吉因加将继续致力于个性化MRD技术和产品的精打细磨，以患者最大化获益为目标，推动MRD在实体瘤领域多个应用场景加速落地。同时，也期待同更多的临床专家一起，针对更多瘤种类型共创符合医院、临床及疾病特色的患者专属MRD产品。
